NSCB 랩에서는 인간의 배아줄기세포와 유도만능줄기세포 (Induced pluripotent stem cell; iPSC)를 이용하여 인간 뇌질환의 원인을 규명하고 치료법을 개발하기 위한 연구를 진행하고 있습니다. 환자로부터 유래한 iPSC, 그리고 iPSC에서 분화시킨 신경계 세포들을 이용 한다면 환자의 유전 정보를 온전히 가지면서 윤리적인 문제가 없는 실험 모델 시스템을 구축하는 것이 가능합니다. 또한, 최근에 비약적으로 발전한 삼차원 오가노이드 배양 기술을 통해 인간 뇌의 다양한 신경 조직을 시험관에서 재현할 수 있게 되었습니다. 따라서 NSCB 랩에서는 이러한 뇌 오가노이드 모델을 활용하여 인간 뇌질환의 유전적 원인과 세포 수준의 기작을 규명하고 치료 방법을 개발하려는 노력을 하고 있습니다. - 인간 뇌 발생 과정 조절 기전 규명 - iPSC 유래 뇌 오가노이드 모델을 이용한 뇌 질환 치료제 개발 - iPSC 유래 뇌 세포들을 이용한 뇌 질환 세포치료 기술 개발

□ m6A RNA 메틸공유변이에 의한 대뇌 발달과정 조절 기전 규명

Methylated RNA의 존재는 40여년 전부터 알려져 있었지만, mRNA에 일어나는 공유 변이들이 mRNA의 기능과 운명에 영향을 준다는 사실은 최근에 와서야 밝혀지고, 후성전사체학이라는 학문으로 연구가 시작되게 되었습니다. m6A RNA 메틸공유변이는 RNA에 일어나는 공유변이들 중 가장 흔한 것이지만 신경계에서의 기능은 분명하지 않았습니다. 따라서 m6A 공유 변이를 mRNA에 붙여주는 enzyme인 Mettl14의 신경줄기세포 특이적 조건부 유전자 결손 생쥐를 이용하여 신경발달에 관여하는 m6A 공유변이의 역할을 연구 하였습니다. 흥미롭게도 m6A 공유변이를 제거한 생쥐의 대뇌에서는 신경줄기세포의 발달 단계가 느려지고 신경줄기세포가 만들어내는 자손세포들의 운명 전환이 제대로 일어나지 않는다는 사실을 밝혔습니다. 이러한 결과는 신경줄기세포의 전사체에서 특정 mRNA들이 m6A 공유변이에 의해 선택적으로 빨리 분해되어 신경줄기세포의 발달 과정에서의 적절한 분화 단계 조절이 가능하게 되었다는 것을 의미합니다. 또한 이 연구에서는 인간 태아의 대뇌와 인간 대뇌 오가노이드를 이용하여, 처음으로 m6A 공유변이가 일어나 있는 유전자들을 분석해 내었습니다. 그 결과 인간 특이적 m6A 공유변이가 인간 정신질환에 관련한 유전자에 집중되어 있다는 것을 알아 내었으며, 이는 후성전자체의 조절이 인간 정신질환의 발달에 관련이 있을 것을 시사합니다. 이 연구는 그 중요성을 인정받아 Nature와 Neuron 지에 그 내용과 의의가 소개되었고, 앞으로 인간 정신 질환의 원인 규명에 중요한 단서를 마련해 줄 것으로 예상됩니다.

 

□ Zika virus에 의한 소두증 발병 기전 규명

Zika virus는 신경줄기세포를 선택적으로 감염시켜 세포 증식을 방해함으로써 소두증 (microcephaly)를 일으킵니다. 하지만 Zika virus가 만들어내는 단백질들이 인간의 신경줄기세포에 어떤 방식으로 영향을 미쳐 신경발달에 문제를 일으키는지에 대해서는 잘 알려지지 않았습니다. 이를 알아내기 위해서, Zika virus가 만들어내는 모든 종류의 단백질들을 생쥐의 배아의 대뇌에 in vivo 발현시켜서 신경줄기세포의 성질에 가져오는 변화를 스크리닝 하였습니다. 그 결과, Zika virus가 만드는 NS2A라고 하는 특정 단백질이 신경줄기세포의 세포 증식과 분화에 이상을 가져오는 것을 찾아내었고, 단백질 array를 이용한 대규모 단백질 상호작용 스크리닝을 통해, 이러한 현상이 신경줄기세포가 발현하는 adherens junction을 구성하는 단백질들과의 상호작용에서 일어난다는 분자적 기전을 밝혀 내었습니다. 또한 인간 유도만능줄기세포를 이용한 대뇌 오가노이드에 NS2A 단백질을 발현시켜, Zika virus가 인간의 신경줄기세포의 세포 증식을 방해하고 조기 분화를 유도하는 필수적인 방식을 찾아내었습니다. 이 연구는 Zika virus가 소두증을 일으키는데 있어서 중요한 기존에 알려지지 않았던 새로운 분자 기작을 규명하였을 뿐만 아니라, 소두증 유발에 중요한 인자를 찾아냄으로써 향후 Zika virus에 의한 소두증 치료에 중요한 단서를 제시하였습니다. 

  

            [유도만능줄기세포에서 만들어낸 뇌 오가노이드]                                                                     [실험실 구성원]