BG Lab의 연구 목표는 근긴장이상증의 뇌 회로 메커니즘 규명 및 고효율 치료제 개발입니다. 광유전학 기법을 이용하여 과도한 근육 수축을 지닌 쥐 모델에서 관련된 뇌회로를 조절함으로써 명확한 메커니즘을 얻어내어 목표 타깃 단백질을 효율적이고 정확하게 발견할 수 있습니다. 또한 이 타깃 단백질의 기능을 억제하는 여러 억제제를 스크리닝하여 친화도별 치료율을 분석함으로써 치료에 효과적인 약물을 제공할 수 있습니다. 또한 신약개발 프로세스 단축을 위한 전임상 시험 3차원 실시간 정량 자동화 장비(AVATAR)를 개발하였습니다. 세계 최초의 marker-less 3차원 동물 모델 행동 분석 상용화 장비로써 대규모의 행동실험을 전문인력의 소요 없이 효율적으로 가능케 하며 실시간 분석을 통한 다양한 closed-loop 실험에도 적용이 가능합니다. - 근긴장이상증의 뇌 회로 메커니즘 규명 - 근긴장이상증 완화 치료제 개발 - 인공지능 기반 자동 3D 행동 분석 시스템

□ 근긴장이상증 뇌 회로 메커니즘 규명

본 연구팀은 스트레스 유도 근긴장이상증이 세로토닌 신호에 의한 과도한 소뇌 신경의 흥분이 원인이 되어 일어남을 규명하였습니다. 세로토닌 신호 전달이 근긴장이상증의 병리학적인 원인과 관련이 있다는 사실은 이미 알려져 왔습니다. 이를 기반하여 본 연구팀은 배측봉선핵(dorsal raphe nucleus, DRN)으로부터 나온 세로토닌 신호가 스트레스 의존성 근긴장이상 발병에 대한 회로 기반 메커니즘의 기초가 될 수 있다고 가정했습니다. 연구 결과 배측봉선핵의 뉴런 축삭 말단이 꼭지 소뇌 심부핵(fastigial nucleusdeep cerebellar nuclei, fDCN)에 밀집되어 있다는 것을 확인하였습니다. 이와 더불어 근긴장이상증의 유전적 모델(a1Atot/tot)에서 5HT-fDCN 신호가 근긴장이상 증상을 보인 것을 확인하였습니다. 광유전학 기술 단백질인 채널로돕신(Channelrhodopsin 2, Ch2R)과 할로로돕신(Halorhodopsin, NpHR)을 이용하여 뇌 회로를 각각 활성화, 불활성화 시킨 결과, 회로를 활성화 시킨 쥐 모델에서 근긴장이상 증상이 증가한 것을 관찰하였고, 반대로 불활성화 시킨 쥐 모델에서는 그 증상이 현저히 감소한 것을 관찰하였습니다(그림 1). 따라서 근긴장이상증을 유발하는 뇌 회로는 배측봉선핵으로부터 나와서 꼭지 소뇌심부핵으로 연결되어있는 세로토닌 뉴런이라는 것을 알아냈습니다.

이에 따라 소뇌로 전달되는 세로토닌 기전을 조절하면 근긴장이상증을 치료할 수 있다는 가능성을 발견하였습니다.

    

 □ 세로토닌 억제제 스크리닝으로 친화도별 효과적인 치료제 선정

근긴장이상증에 관여하는 뇌회로를 밝혀낸 후, 회로에 관여하는 타깃 단백질을 억제하면 근긴장이상 증상이 완화되는 지에 대한 연구를 진행하였습니다. 배측봉선핵으로부터 나온 세로토닌 뉴런이 세로토닌을 소뇌심부핵에 방출하면 세로토닌 수용체가 이를 받아들여 꼭지 소뇌심부핵에 위치하고 있는 뉴런에 세로토닌 신호를 전달한다는 것을 앞선 연구결과를 통해 밝혀낸 바 있습니다. 소뇌심부핵에 존재하는 세로토닌 수용체로는 5HT-1A, 5HT-2A, 그리고 5HT-3 수용체가 있습니다. 따라서 이 중 어떤 종류의 수용체가 근긴장이상증과 관련이 있는지 알아보기 위해 각각의 길항제(antagonist)를 투여해보았습니다. 연구 결과 근긴장이상증 생쥐모델(전임상)에서 세로토닌 수용체 타입 2A (5HT-2A) 길항제인 MDL100907을 투여하면 증상이 회복되는 것을 관찰하였습니다. 근육 움직임의 활성을 확인 할 수 있는 EMG 분석을 통해 MDL100907 치료가 근육 활동 전위의 파열을 크게 감소시킨다는 것을 알 수 있었습니다(그림 3).

 

□ 신규 디스토니아 치료용 약학적 구성물 특허 출원

친화도에 따른 전임상 실험 데이터를 획득한 후, 청구항에 기재된 5HT2A 수용체 억제제들 (AC-90179, 넬로탄세린, 볼리난세린, 에플리반세린, 피마반세린 및 LY-367265)이 근긴장이상증 치료용 약학적 조성물로써 2019년 국내 특허에 등록되었습니다.

 

□ 딥러닝 영상처리 기술을 활용한 동물 행동실험 3D 분석 시스템 (AVATAR)

본 연구팀이 독자적으로 개발한 아바타 시스템(AI Vision for Animal Test with Action Reconstruction, AVATAR)은 인공지능 비전과 3D 공간상의 재구성을 통해 동물모델의 행동실험을 분석하는 통합 시스템입니다. 아바타는 동물이 자유롭게 행동할 수 있는 챔버와 정밀 관측을 위한 다수의 카메라, 그리고 동물골격을 인지하는 영상처리 소프트웨어로 구성되어 있습니다. 결과적으로, 단위 시간 동안(약 30msec) 9개의 신체 주요 부위에 해당하는 좌표 총 27개의 데이터를 얻을 수 있으며 이를 토대로 딥러닝 알고리즘을 사용해 동물 모델의 행동을 분석할 수 있습니다.

3대 퇴행성 뇌 질환(뇌졸중, 파킨슨, 치매)을 포함한 여러 신경 질환 및 뇌 질환 신약의 개발을 위해서는 다양한 동물모델의 행동실험이 필수적이지만 기존의 전임상시험의 경우 행동 분석 프로토콜이 정립되어 있지 않아 인력에 따라 다른 결과값을 도출 할 수 있으며 이는 전임상 신뢰도를 저하하는 요인입니다. 아바타 시스템은 세계 최초의 marker-less 3차원 동물모델 행동 분석 상용화 장비로써 객관적인 행동 데이터의 분석이 가능하며 대규모의 실험을 동시에 수행할 수 있어서 전임상단계에 들어가는 노동력과 비용 및 시간을 효과적으로 단축할 수 있습니다. 

            [세로토닌 억제제(MDL100907)를 처리한 후 근긴장이상증이 회복되는 모습]